Biogen (-8%) registra la peggior seduta dell'anno

Martedì l'indice principale del settore farmaceutico di Wall Street (S&P 500 Healthcare Index) ha chiuso in ribasso di quasi il -2%, zavorrato dalle azioni di Biogen, crollate di quasi il 9%, dopo la pubblicazione dei risultati dello studio di Fase 2 CELIA sul suo attesissimo farmaco per l'Alzheimer, il diranersen.

Sebbene il farmaco abbia raggiunto un importante traguardo scientifico eliminando efficacemente la patologia tau, un'inaspettata risposta dose-dipendente – in cui la dose più bassa ha mostrato i risultati migliori – ha lasciato perplessi gli analisti di Wall Street e ha innescato una svendita.

Il diranersen non ha raggiunto l'endpoint primario: dimostrare una risposta dose-dipendente sul CDR-SB, una misura chiave del declino cognitivo. Lo studio ha invece rivelato un enigmatico "effetto tetto". La dose più bassa ha prodotto benefici clinici significativi, mentre dosi più elevate hanno mostrato rendimenti nettamente decrescenti.

Diranersen è la prima terapia ad aver dimostrato con successo una massiccia riduzione del 50-65% della proteina tau totale nel liquido cerebrospinale (LCS), unitamente a significative riduzioni della patologia tau cerebrale a tutte le dosi.

Agendo sull'mRNA MAPT, riduce efficacemente sia la proteina tau intracellulare che quella extracellulare.

A differenza di altri farmaci anti-amiloide come Leqembi e Kisunla, diranersen ha mostrato lo 0% di ARIA (edema o emorragia cerebrale). Poiché i tassi di ARIA (Acute Reduction Assessment of the Research) nella pratica clinica per i trattamenti esistenti si aggirano intorno al 10%, il profilo di purezza di diranersen amplia significativamente la sua finestra terapeutica.

Sebbene la dose vincente da 60 mg sia risultata ben tollerata (gli eventi avversi gravi sono stati bilanciati con il placebo al 13%), le dosi più elevate si sono rivelate problematiche.

I gruppi trattati con 115 mg hanno registrato tassi di interruzione del trattamento elevatissimi, pari al 20-25%, dovuti a forti dolori correlati alla procedura e stati confusionali.

Gli analisti rimangono divisi sul fatto che il rallentamento del declino cognitivo del 26% ottenuto con la dose più bassa rappresenti un successo o un fallimento, se confrontato con il benchmark del 27-29% già stabilito dalle terapie anti-amiloide esistenti.

Morgan Stanley (Terence Flynn): ha osservato che l'efficacia della dose da 60 mg si è attestata nella parte inferiore delle aspettative. Ha sottolineato che l'incapacità del management di fornire una spiegazione credibile per la risposta inversa alla dose è il principale fattore alla base della debolezza del titolo.

William Blair (Myles Minter): pur riconoscendo la minore efficacia del farmaco, ha sostenuto che i dati dimostrano la netta superiorità di diranersen rispetto agli approcci basati su anticorpi monoclonali. Ritiene che ciò convalidi la tesi secondo cui la riduzione della proteina tau all'interno della cellula sia la strada giusta da percorrere.

Jefferies (Andrew Tsai): ha adottato un atteggiamento più ottimistico, sottolineando che il rallentamento del 26% osservato con la dose da 60 mg è perfettamente in linea con il rallentamento del 23-27% riscontrato negli studi su Leqembi e Kisunla. Ha ipotizzato che possa esistere un "tetto" ottimale per la riduzione della proteina tau.

Nonostante il mancato raggiungimento dell'endpoint primario e la reazione negativa del mercato, i solidi dati sui biomarcatori e il profilo di sicurezza del dosaggio basso forniscono a Biogen esattamente ciò che le serve per far avanzare diranersen alla Fase 3.

Tuttavia, il management si trova sotto forte pressione per risolvere il mistero del dosaggio e perfezionare i criteri di inclusione dei pazienti prima di definire il disegno finale dello studio.

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